Kurgusal Vie de Marli adası'nda modern zamanlarda geçen hikaye, iblis avcısı Dante ve ada koruyucusu Lucia'ya, Arius adlı bir işadamının iblis Argosax'ı büyütmesini ve yüce güce ulaşmasını engelleme mücadelesinde odaklanıyor.

Devil May Cry 2, Devil May Cry'nin devamı niteliğindedir. Oyunun başından itibaren oyuncu, şeytan dalgalarıyla savaşırken Dante'yi veya yeni ortağı Lucia'yı çeşitli seviyelerde kontrol eder. Bu oyun, duraklatma menüsüne erişilerek donatılabilecek seviyeler boyunca farklı parçaların elde edildiği bir Muska sistemine sahiptir. Tılsımın farklı kısımları, temel hareketler, zaman durdurma yetenekleri, daha hızlı hareket, uçuş yetenekleri vb. Gibi Şeytan Tetikleyicileri karakterlerinin yönlerini değiştirecek şekilde donatılabilir.