Сюжет повествования сосредоточен вокруг картины "Ла Маледикчо". Джордж Стоббарт и Николь Коллард становятся свидетелями того, как человек в маске крадет "Ла Маледикчо" и убивает владельца галереи. У обоих есть свои мотивы раскрыть преступление, Джордж работает на страховщика картины, Нико - репортер, а полиция некомпетентна, и поэтому они распутывают заговор, который каким-то образом связан с гностическими Евангелиями.

Broken Sword 5: The Serpent's Curse - это классическое приключение в жанре point & click. Она отказывается от 3D-графики и прямого управления, которые использовались в двух предшественниках, и возвращается к стилю первых двух игр. Единственными существенными техническими отличиями являются более высокое разрешение и то, что персонажи смоделированы, а не нарисованы. В игре используется интеллектуальный курсор мыши: щелчок правой кнопкой мыши по точке доступа приводит к просмотру предмета, а щелчок левой кнопкой мыши запускает действие, связанное с конкретным предметом. Конечно, это главная составляющая головоломок: собирать предметы и использовать их на других предметах для решения задач. В некоторых случаях также существуют логические головоломки с увеличенным изображением объекта, например, подключение кабелей двигателя для ремонта автомобильного клаксона. Другой важной частью игры являются беседы с различными персонажами, некоторые из которых известны по предыдущим частям. По ходу игры управляемый персонаж переключается между Джорджем и Нико. Функция помощи поддерживает игроков, которые застряли.