Четверо выживших, Тренер, Эллис, Ник и Рошель, оказываются брошенными на крыше отеля в Саванне, штат Джорджия, после того, как спасательные вертолеты улетают без них. После пандемии, известной как "Зеленый грипп", которая превратила население в агрессивных зомби-подобных существ, группа должна пробиваться на юг, к Новому Орлеану, который, по слухам, является последним уцелевшим городом в Америке. Их путешествие проходит через торговый центр, заброшенный парк развлечений, болота и, в конце концов, по улицам самого Нового Орлеана, где военные проводят окончательную эвакуацию. По пути они полагаются на конспиративные квартиры, самодельное оружие и друг друга, чтобы выжить против все более опасных орд инфицированных.

Left 4 Dead 2 - это видеоигра в жанре кооперативного шутера от первого лица, продолжение Left 4 Dead от корпорации Valve. Игра основана на совместном игровом процессе и фирменном движке Valve Source engine, том же игровом движке, который использовался в оригинальной Left 4 Dead. Действие Left 4 Dead 2 разворачивается после апокалиптической пандемии и фокусируется на четырех новых выживших, сражающихся с ордами инфицированных, у которых развивается тяжелый психоз и проявляются зомби-подобные наклонности. Выжившие должны пробиться с боем через пять кампаний, чередующихся с конспиративными квартирами, которые действуют как контрольно-пропускные пункты, с целью побега в финале каждой кампании.