Amplasat în timpurile moderne în fictivul Insula Vie de Marli, povestea se concentrează pe vânătorul de demoni Dante și gardianul insulei Lucia în lupta lor pentru a opri un om de afaceri pe nume Arius să ridice demonul Argosax și să obțină puterea supremă.

Devil May Cry 2 este continuarea lui Devil May Cry. De la începutul jocului, jucătorul controlează Dante sau noua sa parteneră Lucia prin diferite niveluri în timp ce se luptă cu valuri de demoni. Acest joc are un sistem de amulete, cu diferite părți achiziționate de-a lungul nivelurilor care pot fi echipate prin accesarea meniului de pauză. Diferitele părți ale amuletei pot fi echipate pentru a schimba aspecte ale personajelor pe care le formează declanșatoarele Diavolului, cum ar fi mișcări elementare, abilități de oprire a timpului, mișcare mai rapidă, abilități de zbor etc.