Drie maanden zijn verstreken sinds de biologische ramp in Raccoon City. Claire Redfield, die samen met Leon S. Kennedy en Sherry Birkin heeft overleefd, reist naar Frankrijk op zoek naar haar broer, Chris Redfield. Maar wat haar te wachten staat is niet een reünie met haar broer, maar de overkoepelende speciale eenheid die verantwoordelijk is voor het incident. Ze vangen Claire en vervoeren haar naar een mysterieus eiland. Nu moet Claire een wanhopige poging doen om te ontsnappen aan het afgelegen Rockfort Island, dat door een andere biologische ramp is getransformeerd in een levend hellscape van survival horror.
