Kun 24. heinäkuuta 1998 tapahtuu sarja outoja murhia Keskilännen Raccoon Cityn kaupungin laitamilla, Raccoon Cityn poliisilaitoksen S. T. A. R. S.-ryhmä määrätään tutkimaan. Kun yhteys Bravo-tiimiin on menetetty, Alpha-tiimi lähetetään tutkimaan heidän katoamistaan. Alpha-tiimi paikantaa Bravo-ryhmän kaatuneen helikopterin ja laskeutuu paikalle, jossa hirviömäiset koirat hyökkäävät yhtäkkiä heidän kimppuunsa tappaen yhden ryhmän jäsenistä. Alpha Teamin helikopterilentäjän Brad Vickersin jouduttua paniikkiin ja lähdettyä yksin matkaan, ryhmän jäljellä olevat jäsenet (Chris Redfield, Jill Valentine, Albert Wesker ja Barry Burton) joutuvat etsimään turvaa läheisestä hylätystä kartanosta. Pian käy hyvin selväksi, että se ei ole mikä tahansa kartano, vaan helvetillinen paikka, jossa epäkuolleet kävelevät käytävillä ja muut kauhut vaanivat pimeydessä odottaen syödäkseen päitä.

Resident Evil on selviytymiskauhuklassikko, jossa ryhmä erikoisjoukkojen agentteja, jotka tunnetaan nimellä Stars, kamppailevat zombilaumoja ja useita muita mutantteja vastaan salaperäisessä kartanossa, kun he yrittävät paljastaa totuuden kauhistuttavan tartunnan takana. Peliympäristö koostuu monikulmaisista 3D-hahmoista, jotka on sijoitettu valmiiksi renderöityjen 2D-taustojen päälle. Sellaisenaan peli luottaa ennalta määritettyihin kamerakulmiin toiminnan näkymisessä reaaliaikaisen kameran sijaan, kuten useimmat pelit. Peli on hyvitetty keksimällä lause "selviytymiskauhu" ja popularisoimalla genre.