Pelaaja ottaa haltuunsa "The Courierin", jonka kuljetuspalvelu palkkaa viemään tuntemattoman paketin Mojaven aavikon yli" The Stripille", mutta sieppaa, ampuu päähän ja jättää kuolemaan salaperäinen mies, joka varastaa paketin. Kun ystävällinen paikallinen robotti, Victor, löytää ja Doc Mitchell-niminen mies parantaa, kuriiri työnnetään takaisin aavikolle kostamaan ja palauttamaan varastettu paketti. Näin pelaaja joutuu eri ryhmittymien väliin, jotka kilpailevat aavikon hallinnasta, ja sen arvokkain voimavara, Hooverin pato; lopulta tulee muokkaamaan sen asukkaiden tulevaisuutta.

Tässä ensimmäisen persoonan Western RPG, pelaaja ottaa roolin Courier 6, hädin tuskin hengissä jälkeen ryöstetään lastin, ampui ja laittaa matalaan hautaan Uusi Vegas mafia pomo. Kuriiri lähtee jäljittämään ryöstäjiään ja noutamaan lastiaan, ja päätyy sotkeutumaan ydinvoiman jälkeisen Nevadan monien ryhmittymien ja siirtokuntien monimutkaiseen ideologiseen ja sosioekonomiseen verkkoon.