Alternatiivses ajaloos tabab Tšernobõli tuumaelektrijaama ümbrust teine salapärane katastroof aastaid pärast algset 1986. aasta õnnetust, jättes maha surmava territooriumi, mida nimetatakse tsooniks, kus elavad muteerunud olendid, surmavad anomaaliad ja jälitajatena tuntud koristajad. Mängija võtab rolli märgitud Üks, mees, kes elab krahhi ilma mälu oma minevikust. Tema ainsad vihjed on tätoveering, mis loeb S. T. A. L. K. E. R. Ja pihuseade, millel on üks käsk: Tapa mees nimega Strelok. Töötades kohaliku kaupleja juures võla tagasimaksmiseks, järgib märgitud seda rada sügavamale tsooni, paljastades järk-järgult vihjeid Streloki ja selle südames peidetud saladuste kohta.

S. T. A. L. K. E. R.: Tšernobõli vari on rollimängude ja ellujäämiselementidega esimese isiku laskur ning esimene mäng S. T. A. L. K. E. R. seeria. See asub avatud, ohtlikus piirkonnas, mida nimetatakse tsooniks, põhineb Tšernobõli keelutsoon, kus mängijad uurivad kõrbes, asulad, ja sõjaväeobjektid väärtuslike esemete otsimisel. Lisaks võitlusele inimfraktsioonide ja muteerunud olendite vastu, mängijad peavad võitlema muudetud füüsika taskutega, mida nimetatakse anomaaliateks, kiirgus, nälg, ja verejooks, varude ja varustuse haldamine ellujäämiseks. Mittelineaarne süžee pakub mitut lõppu ning piiratud kauplemine ja dialoog teiste tegelastega kujundavad kogemust.