Lugu järgneb Nerole, deemonlike jõududega mehele, kes on missioonil peatada sarja peategelane Dante pärast seda, kui ta mõrvab Mõõgaordu juhi. Mängija võtab endale nii Nero kui ka Dante rolli, kui nad võitlevad vaenlastega, kasutades oma deemonlikke jõude ja mitmesuguseid relvi.

Devil May Cry 4 on algse Devil May Cry mängu Teine järg. See sukeldab mängija Gooti üleloomulikku maailma, kus uus peategelane põrkub tuttava kangelasega. Nagu uus juhtiv mees, Nero, mängijad vallandada uskumatu rünnakute ja non-stop transistor kasutades unikaalne uus gameplay mehaanik, tema võimas "Devil Bringer" arm. Arvuti täiustatud graafiliste võimalustega, kõrglahutusega visuaalid ja keerukad detailid ärkavad ellu, kui mängijad uurivad uusi ja eksootilisi asukohti. Dünaamiline tegevus ja vaieldamatu stiil kombineeruvad plahvatusohtlike võitlusvõimaluste ja haarava looga, et saada võrreldamatu kogemus, mida ainult Devil May Cry mäng suudab pakkuda.