Ο κύριος πρωταγωνιστής του παιχνιδιού είναι ο Λεόν σ.Κένεντι, ένας από τους λίγους επιζώντες του περιστατικού της πόλης ρακούν, ο οποίος στρατολογήθηκε και εκπαιδεύτηκε από την κυβέρνηση των ΗΠΑ για να γίνει ειδικός πράκτορας αφού έμαθαν για τις ενέργειές του στην πόλη ρακούν. Τώρα ένας πράκτορας για μια ειδική υπηρεσία ασφαλείας, ο Λεόν στέλνεται στην Ισπανία σε μια αποστολή για να σώσει την Άσλεϊ Γκράχαμ, την κόρη του Προέδρου, η οποία έχει απαχθεί από μια μυστηριώδη οργάνωση λατρείας.

Το Resident Evil 4 είναι η έκτη δόση της σειράς Resident Evil και συχνά σημειώνεται για την αποχώρησή του από τις σταθερές γωνίες κάμερας των προηγούμενων τίτλων. Εισήγαγε μια προοπτική τρίτου προσώπου πάνω από τον ώμο, ταχύτερο ρυθμό πυροβολισμού και πιο δυναμικούς ελέγχους. Το παιχνίδι διαθέτει μεγαλύτερα, πιο ανοιχτά περιβάλλοντα και ένα νέο σύστημα τεχνητής νοημοσύνης που επιτρέπει στους εχθρούς να συντονίζουν τις επιθέσεις και να προσπαθούν να στριμώξουν τον παίκτη. Οι εχθροί παρουσιάζουν πιο ανθρώπινη συμπεριφορά, όπως αναρρίχηση σε σκάλες, άνοιγμα θυρών και χρήση όπλων.