Fear Effect 2: Retro spiral begynder i Hong Kong i år 2048. Spilleren dykker ned i de farverige historier om den oprindelige rollebesætning af tre lejesoldater og nykommeren Rain Kin, såvel som de ekstraordinære omstændigheder, der bragte dem sammen. I kølvandet på en degenerativ global pandemi kaldet EINDS (Miljøinduceret Nukleotiddegenerationssyndrom – udtalt "ender") er tyveri, mord og terrorisme blevet stor forretning. Hana Tsu-Vachel og Rain er freelance agenter, Royce Glas er en opvasket tidligere soldat, og Jacob "Deke" Decourt er en skarp morder. Meget af spillets intriger ligger i, hvordan disse usandsynlige allierede endda formår at komme sammen for en sag. Fra starten, hver af dem har deres egne motiver, men de bliver snart alle sammenfiltret i et uhyggeligt plot, der strækker sig langt ud over politik, spionage, eller personlig overlevelse. Eventyret tager spillerne gennem et futuristisk Hong Kong, den formidable muromkransede by, den tabte grav af den første kejser i Kina, og endelig ind i bjergøen af de udødelige, Penglai Shan.

Set i en vanvittig, alternativ fremtid i Hong Kong, Fear Effect 2: Retro spiral er forløbet til overlevelse-rædsel hit Fear Effect. Du spiller som en af fire dødbringende lejesoldater på et hold, der har fået til opgave at bringe den kidnappede datter af en magtfuld Kinesisk leder tilbage. Handlingen begynder med Hana, Glas og Deke, hvor de tre hovedpersoner fra det oprindelige spil møder hinanden for første gang. Kort efter møder de Rain, en nær ven af Hanas. Hana, Glas og Deke er på separate missioner for at hente tre objekter, men inden længe indser de, at de er involveret i den samme dødelige plot. Handlingen tager foursome gennem Hong Kong, Hell ' s Kitchen, den muromkransede by, den tabte grav af den første kejser af Kina, og i sidste ende, til bjergøen af de udødelige, Penglai Shan. Så efter frokost bliver tingene virkelig vanvittige!