Spillet foregår fem år efter Devil May Cry 4 og følger en trio af krigere med dæmoniske kræfter, den tilbagevendende Dante, Nero og en ny hovedperson ved navn V, da de forsøger at stoppe Dæmonkongen Urisen fra at ødelægge den menneskelige verden.

Devil May Cry 5 er en helt ny post i den legendariske over-the-top action-serie Devil May Cry. Spillet indeholder tre spilbare figurer, hver med en radikalt anderledes stilfuld kampspilstil, når de tager byen overrumplet med dæmoner. Udviklet med Capcoms interne proprietære re-motor, fortsætter serien med at opnå nye højder i troskab med grafik, der udnytter fotorealistiske karakterdesign og fantastiske lys-og miljøeffekter.