Spillet drejer sig om rapperen 50 Cent. Co-spillerens karakter kan være en af tre andre medlemmer af G-Unit besætningen: Tony Yayo, Lloyd Banks, eller DJ hvem Kid, hver specialiseret i forskellige kampteknikker. Medspilleren drives enten af spillet eller gennem online kooperativt spil. Spillet foregår i et byområde i et navnløst land i Mellemøsten, hvor 50 Cent og G-Unit er blevet hyret til at spille en rapkoncert. Efter koncerten er arrangøren ude af stand til at betale dem de 10 millioner dollars kontant, han lovede, men giver efter efter at være blevet truet. Men i stedet for de penge, de blev lovet, giver han dem en diamant-og-perle encrusted menneskelig kranium (med en slående lighed med en Platin støbt diamant encrusted kranium af kunstneren Damien Hirst) som sikkerhed. Det bliver straks stjålet af en paramilitær gruppe ledet af terroristen Kamal. 50 Cent (med hjælp fra en udvalgt G-Unit partner) beslutter at få det tilbage for enhver pris, og de finder snart ud af, at der er en meget større fjende end Kamal. I videospillet dræber han Kamal, hans fjender og han henter hans kranium.