3 måneder er gået siden den biologiske katastrofe i Raccoon City. Claire Redfield, der har overlevet sammen med Leon S. Kennedy og Sherry Birkin, rejser til Frankrig på jagt efter sin bror, Chris Redfield. Det, der venter hende, er imidlertid ikke en genforening med sin bror, men Umbrella special forces-enheden, der er ansvarlig for hændelsen. De fanger Claire og transporterer hende til en mystisk ø. Nu skal Claire gøre et desperat forsøg på at undslippe den fjerntliggende Rockfort Island, som på grund af en anden biologisk katastrofe har forvandlet sig til et levende helvede af overlevelsesfrygt.
