Spillet foregår under et storstilet angreb over galaksen ledet af Annihilus og Annihilationsbølgen, en kraft, der truer utallige verdener. Efterhånden som konflikten spreder sig, helte fra jorden og videre—inklusive Nova, Spider-Man, jærv, Phyla-Vell, og Captain America—trækkes ind i en bredere indsats for at stoppe invasionen. Historien følger deres forsøg på at begrænse ødelæggelsen og konfrontere Annihilus, før universets balance går tabt.

Marvel Cosmic Invasion er en side-scrolling beat ' em up med 15 spilbare Marvel-helte. Spillet er designet i stil med klassiske arkadekampe fra 1990 ' erne, og giver spillerne mulighed for at skifte mellem to figurer midt i kampen ved hjælp af den kosmiske Byttemekanik. Hver helt bringer unikke evner og team-up angreb, med yderligere opgraderinger og belønninger bliver tilgængelige som spillerne fremskridt.