Spillere slutter sig til rookie politibetjent Leon Kennedy og universitetsstuderende Claire Redfield, der bliver skubbet sammen af et katastrofalt udbrud i Raccoon City, der forvandlede dens befolkning til dødbringende dyr. Både Leon og Claire har deres egne separate spilbare kampagner, så spillerne kan se historien fra begge karakterers perspektiver. Skæbnen for disse to fanfavoritfigurer er i spillerens hænder, da de arbejder sammen for at overleve og komme til bunden af, hvad der ligger bag det skræmmende angreb på byen.

Resident Evil 2 er en genindspilning af 1998 ' erne Resident Evil 2. Spillet blev ikke udviklet med den hensigt at forbedre originalen, men snarere en reimagining af den oprindelige historie med redesignede kort, figurer og historie elementer. Gameplay mekanik er mere ligner Resident Evil 7: Biohare dog med brug af en over-the-shoulder kamera.