Vězeň, amorfní tvor schopný vlastnit mrtvá těla, se probouzí v hlubinách ostrovního vězení bez paměti. Voják řekne vězni, že už nemohou zemřít. Opakovanými pokusy o útěk se vězeň dozví, že ostrov byl kdysi mocným královstvím zničeným, Když mor zvaný "malátnost" přeměnil většinu svých občanů na zmutovaná monstra. Po útěku z vězeňských hlubin se vězeň rozhodne zabít samotářského krále ostrova v domnění, že jeho smrt na ostrově něco změní. V boji v oblastech zamořených morem se vězeň dostane do trůnního sálu a zabije komatózního panovníka, jen aby Králova mrtvola prudce explodovala a zničila hostitelské tělo vězně. Hlava prochází fontánovým odtokem, který vede zpět do vězení, kde cyklus začíná znovu.

Dead Cells je 2D akční plošinovka s bočním rolováním kombinující design roguelike a Metroidvania. Hráči ovládají vězně, nesmrtelné stvoření, které vlastní mrtvoly a bojuje procedurálně generovanými úrovněmi naplněnými zmutovanými nepřáteli. Boj se soustředí na zbraně na blízko, luky, pasti a uhýbání, s nepřátelskými vzory, které odměňují pečlivé pozorování. Smrt je trvalá pro každý běh a zbavuje hráče většiny sebraných předmětů, ačkoli měna ve hře zvaná Cells umožňuje nákup upgradů, které přetrvávají mezi pokusy. Úrovně jsou sestaveny z předem navržených sekcí v randomizovaných konfiguracích a postup ve hře odemkne nové schopnosti procházení prostřednictvím sběratelských Run.